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Betaseron Indicazioni e impiego per Betaseron Betaseron (interferone beta-1b) è indicato per il trattamento delle forme recidivanti di sclerosi multipla per ridurre la frequenza di esacerbazioni cliniche. I pazienti con sclerosi multipla, in cui è stata dimostrata l'efficacia includono pazienti che hanno manifestato un primo episodio clinico e hanno risonanza magnetica caratteristiche coerenti con la sclerosi multipla. Betaseron Dosaggio e somministrazione dosaggio Informazioni La dose iniziale raccomandata è di 0,0625 mg (0,25 ml) per via sottocutanea a giorni alterni, con aumenti della dose nel corso di un periodo di sei settimane alla dose raccomandata di 0,25 mg (1 ml) a giorni alterni (vedere Tabella 1). Tabella 1: Schema di titolazione della dose * Dosata ogni altro giorno, per via sottocutanea Se una dose di Betaseron è mancato, allora dovrebbe essere presa non appena il paziente se ne ricorda o è in grado di prenderlo. Il paziente non deve assumere Betaseron in due giorni consecutivi. L'iniezione successiva deve essere assunto circa 48 ore (due giorni) dopo la dose. Se il paziente prende accidentalmente più di loro dose prescritta, o la prende in due giorni consecutivi, devono essere istruiti a chiamare immediatamente il loro medico. Ricostituzione della polvere liofilizzata (A) prima della ricostituzione, verificare che il flacone contenente liofilizzato Betaseron non sia rotto o danneggiato. Non usare flaconi rotti o danneggiati. (B) Per ricostituire Betaseron liofilizzata per l'iniezione, collegare la siringa preriempita contenente il diluente (cloruro di sodio, 0,54% Solution) al flaconcino Betaseron utilizzando l'adattatore del flaconcino. (C) Iniettare lentamente 1,2 ml di diluente nel flacone Betaseron. (D) Agitare delicatamente il flacone per sciogliere completamente la polvere liofilizzata; non agitare. Schiuma può verificarsi durante la ricostituzione o se il flaconcino viene agitato o scosso troppo energicamente. In caso di formazione di schiuma, consentire la fiala di sedersi indisturbati fino alla deposizione della schiuma. (E) 1 ml di soluzione Betaseron ricostituita contiene 0,25 mg di interferone beta-1b. (F) Dopo la ricostituzione, se non utilizzato immediatamente, refrigerare la soluzione ricostituita Betaseron a 35 & deg; F a 46 & deg; F (2 & deg; C e 8 & deg; C) e consumare entro tre ore. Non congelare . Istruzioni di amministrazione importanti (A) Betaseron è destinato all'uso sotto la guida e la supervisione di un medico. Se i pazienti o operatori sanitari sono per amministrare Betaseron, addestrarli nella tecnica adeguata per iniezioni sottocutanee di auto-somministrazione con la siringa preriempita o il dispositivo di iniezione opzionale. L'autoiniettore BETACONNECT ha tre impostazioni di profondità di iniezione regolabile; l'operatore sanitario dovrebbe determinare l'impostazione della profondità e la tecnica di iniezione corretta. Utilizzare solo le siringhe nella confezione Betaseron con l'autoiniettore BETACONNECT. L'iniezione iniziale Betaseron deve essere effettuata sotto la supervisione di un operatore sanitario adeguatamente qualificato. Gli utenti devono dimostrare competenza in tutti gli aspetti della iniezione Betaseron prima di uso indipendente. Se un paziente è ad auto-somministrarsi Betaseron, la capacità fisica e cognitiva di quel paziente di auto-amministrare e smaltire le siringhe devono essere valutate. I pazienti con deficit neurologici gravi non dovrebbero auto-somministrarsi iniezioni senza l'assistenza di un assistente addestrato. istruzioni appropriate per l'auto-iniezione o iniezione da un'altra persona dovrebbe essere fornita al paziente o loro caregiver, tra cui un'attenta revisione della Guida Betaseron Farmaco, le istruzioni per l'uso siringa preriempita, e le istruzioni per l'uso BETACONNECT autoiniettore che accompagna il prodotto. (B) Controllare visivamente la soluzione ricostituita Betaseron prima dell'uso; scartare se contiene particelle o alterazione del colore. (C) tenere la siringa e adattatore del flaconcino al suo posto, girare il montaggio in modo che il flacone è in cima. Prelevare la dose appropriata di soluzione Betaseron. Rimuovere la fiala dall'adattatore del flaconcino prima di iniettare Betaseron. (D) Utilizzare le procedure di smaltimento sicuro di aghi e siringhe. (E) Non riutilizzare gli aghi o siringhe. (F) consigliano ai pazienti e gli operatori sanitari di ruotare i siti per iniezioni sottocutanee di ridurre al minimo la probabilità di reazioni nel sito di iniezione gravi, tra cui necrosi o infezione localizzata. Premedicazione per sintomi simil-influenzali L'uso concomitante di analgesici e / o antipiretici nei giorni di trattamento possono contribuire a migliorare i sintomi simil-influenzali associati con Betaseron usa [vedere avvertenze e precauzioni (5.8)]. Forme di dosaggio e punti di forza Per l'iniezione: 0,3 mg liofilizzato polvere in un flaconcino monouso per la ricostituzione. Controindicazioni Betaseron è controindicato nei pazienti con una storia di ipersensibilità all'interferone beta naturale o ricombinante, all'albumina (umano), o di qualsiasi altro componente della formulazione. Avvertenze e precauzioni epatica Injury danno epatico grave tra cui casi di insufficienza epatica, alcuni dei quali sono stati a causa di epatite autoimmune, è stato raramente riportato in pazienti che assumono Betaseron. In alcuni casi, questi eventi si sono verificati in presenza di altri farmaci o condizioni mediche di comorbidità che sono stati associati a danno epatico. Considerare il rischio potenziale di Betaseron usato in combinazione con farmaci noti epatotossici o di altri prodotti (ad esempio, alcool) prima della somministrazione Betaseron, o quando si aggiungono nuovi agenti al regime di pazienti già in Betaseron. Monitorare i pazienti per segni e sintomi di danno epatico. Prendere in considerazione la sospensione Betaseron se i livelli di transaminasi sieriche aumentano in modo significativo, o se essi sono associati a sintomi clinici, come l'ittero. Asintomatica aumento delle transaminasi sieriche è comune nei pazienti trattati con Betaseron. In studi clinici controllati, gli aumenti delle SGPT a superiore a cinque volte il valore della linea di base sono stati riportati nel 12% dei pazienti trattati con Betaseron (rispetto al 4% con placebo), e un aumento di SGOT a superiore a cinque volte il valore della linea di base sono stati riportati nel 4% dei pazienti trattati con Betaseron (rispetto all'1% con placebo), con conseguente riduzione della dose o l'interruzione del trattamento in alcuni pazienti [vedere le reazioni avverse (6.1)]. Monitor test di funzionalità epatica [vedere Avvertenze e Precauzioni (5.11)]. Anafilassi e altre reazioni allergiche L'anafilassi è stato segnalato come una rara complicanza di utilizzo Betaseron. Altre reazioni allergiche hanno incluso la dispnea, broncospasmo, edema della lingua, eruzioni cutanee e orticaria [vedere le reazioni avverse (6.1)]. Interrompere Betaseron in caso di anafilassi. Depressione e suicidio La depressione e il suicidio sono stati segnalati a verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti trattati con interferone beta prodotti, tra cui Betaseron. Consigliare ai pazienti di segnalare qualsiasi sintomo di depressione e / o ideazione suicidaria al loro fornitore di assistenza sanitaria. Se un paziente sviluppa depressione, deve essere considerata l'interruzione del trattamento Betaseron. Negli studi clinici randomizzati e controllati, ci sono stati tre suicidi e otto tentativi di suicidio tra i 1532 pazienti trattati con Betaseron rispetto a un suicidio e quattro tentativi di suicidio tra i 965 pazienti trattati con placebo. Insufficienza cardiaca congestizia Monitorare i pazienti con insufficienza preesistente cardiaca congestizia (CHF) per il peggioramento delle condizioni cardiache durante l'inizio della e il trattamento continuato con Betaseron. Mentre interferoni beta non hanno alcuna tossicità cardiaca ad azione diretta noto, i casi di CHF, cardiomiopatia, e cardiomiopatia con CHF sono stati riportati in pazienti senza predisposizione nota a questi eventi, e senza altre eziologie conosciute stanno costituendo. In alcuni casi, questi eventi sono stati temporalmente correlati alla somministrazione di Betaseron. Ricorrenza su rechallenge è stata osservata in alcuni pazienti. Prendere in considerazione l'interruzione della Betaseron se peggioramento della CHF si verifica con nessun altro eziologia. Iniezione necrosi del sito e le reazioni necrosi sul sito di iniezione (NSI) è stata riportata nel 4% dei pazienti trattati con Betaseron in studi clinici controllati (rispetto allo 0% del placebo) [vedere le reazioni avverse (6.1)]. In genere, ISN avviene entro i primi quattro mesi di terapia, anche se i rapporti post-marketing sono stati ricevuti di ISN che si verificano più di un anno dopo l'inizio della terapia. Le lesioni necrotiche sono tipicamente 3 cm o meno di diametro, ma sono stati riportati aree più grandi. In genere, la necrosi si è esteso solo per il grasso sottocutaneo, ma ha esteso al muscolo fascia sovrastante. In alcune lesioni in cui i risultati della biopsia sono disponibili, è stata riportata vasculite. Per alcune lesioni, è stato richiesto debridement, e / o di innesto cutaneo. Nella maggior parte dei casi la guarigione è stata associata con cicatrici. Sia per interrompere la terapia a seguito di un singolo sito di necrosi dipende dalla estensione della necrosi. Per i pazienti che continuano la terapia con Betaseron dopo necrosi al sito di iniezione si è verificato, evitare la somministrazione di Betaseron nella zona interessata fino a quando non è completamente guarita. In caso di lesioni multiple, interrompere la terapia finché non si verifica la guarigione. Periodicamente valutare la comprensione del paziente e l'uso di tecniche e procedure di auto-iniezione asettiche, in particolare se si è verificato di necrosi al sito di iniezione. In studi clinici controllati, le reazioni al sito di iniezione si è verificato nel 78% dei pazienti trattati con Betaseron con necrosi al sito di iniezione nel 4%. infiammazione al sito di iniezione (42%), dolore al sito di iniezione (16%), ipersensibilità al sito di iniezione (4%), necrosi al sito di iniezione (4%), la massa al sito di iniezione (2%), edema al sito di iniezione (2%) e reazioni aspecifiche erano significativamente associata al trattamento con Betaseron. L'incidenza delle reazioni nel sito di iniezione tende a diminuire nel tempo. Circa il 69% dei pazienti ha manifestato reazioni nel sito di iniezione durante i primi tre mesi di trattamento, rispetto a circa il 40% alla fine degli studi. leucopenia In studi clinici controllati, leucopenia è stata riportata nel 18% dei pazienti trattati con Betaseron (rispetto al 6% con placebo), che porta a una riduzione della dose di Betaseron in alcuni pazienti [vedere le reazioni avverse (6.1)]. Si raccomanda il monitoraggio del sangue completo e conta dei globuli bianchi differenziali. I pazienti con mielosoppressione possono richiedere un monitoraggio più intensivo della conta completa delle cellule del sangue, con differenziale e conta piastrinica. microangiopatia trombotica I casi di microangiopatia trombotica (TMA), compresi porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitica uremica, alcuni fatali, sono stati riportati con prodotti interferone beta, tra cui Betaseron. I casi sono stati segnalati diverse settimane o anni dopo l'inizio prodotti interferone beta. Interrompere Betaseron se i sintomi clinici e dati di laboratorio coerenti con TMA si verificano, e gestire come clinicamente indicato. Simil-influenzali Sintomo Complex In studi clinici controllati, il tasso di complesso di sintomi simil-influenzali per i pazienti in Betaseron è stato del 57% [vedi Reazioni avverse (6.1)]. L'incidenza è diminuita nel tempo, con il 10% dei pazienti che hanno riportato flu-come complesso sintomatologico alla fine degli studi. La durata mediana del simil-influenzali complesso di sintomi nello Studio 1 è stato 7,5 giorni [vedere studi clinici (14)]. Analgesici e / o antipiretici nei giorni di trattamento possono contribuire a migliorare i sintomi simil-influenzali associati con l'uso Betaseron. Convulsioni Sequestri sono stati temporalmente associati con l'uso di interferoni beta negli studi clinici e della sorveglianza della sicurezza post-marketing. Non è noto se questi eventi siano correlate a un disordine di grippaggio primaria, gli effetti della sclerosi multipla da solo, l'uso di interferoni beta, altri potenziali precipitanti di crisi (ad esempio, febbre), o una combinazione di queste. Farmaco-indotta lupus eritematoso I casi di farmaco-indotta lupus eritematoso sono stati segnalati con alcuni prodotti interferone beta, tra cui Betaseron. Segni e sintomi di lupus indotto da farmaci riportati in pazienti trattati con Betaseron hanno incluso rash, sierosite, poliartrite, nefrite, e Raynaud & rsquo; s fenomeno. I casi si sono verificati con test sierologici positivi (compreso il test degli anticorpi del DNA positivo anti-nucleare e / o anti-doppia elica). Se i pazienti trattati con Betaseron sviluppare nuovi segni e sintomi caratteristici di questa sindrome, la terapia deve essere interrotta Betaseron. Monitoraggio per anomalie di laboratorio Oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con sclerosi multipla, completo del sangue e conta dei globuli bianchi differenziale, conta piastrinica ed ematochimici, compresi i test di funzionalità epatica, sono raccomandati a intervalli regolari (uno, tre e sei mesi) seguito introduzione della terapia Betaseron, e poi in seguito periodicamente in assenza di sintomi clinici. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse gravi sono discussi più in dettaglio in altre sezioni di etichettatura: &Toro; Epatica Injury [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)] & bull; Anafilassi e altre reazioni allergiche [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)] & bull; Depressione e suicidio [vedi avvertenze e precauzioni (5.3)] & bull; Insufficienza cardiaca congestizia [vedere avvertenze e precauzioni (5.4)] & bull; Iniezione del sito necrosi e reazioni [vedi avvertenze e precauzioni (5.5)] & bull; La leucopenia [vedi avvertenze e precauzioni (5.6)] & bull; Microangiopatia trombotica [vedi avvertenze e precauzioni (5.7)] & bull; Simil-influenzali complesso sintomatico [vedi avvertenze e precauzioni (5.8)] & bull; Sequestri [vedere avvertenze e precauzioni (5.9)] & bull; Drug Induced Lupus Eritematoso [vedi avvertenze e precauzioni (5.10)] Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse e più o meno lunghi di tempo, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di Betaseron non possono essere direttamente confrontati con i tassi in studi clinici di altri farmaci, e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Tra 1407 pazienti con sclerosi multipla trattati con Betaseron 0,25 mg a giorni alterni (incluso 1261 pazienti trattati per più di un anno), le reazioni avverse più comunemente riportate (almeno il 5% in più di frequente su Betaseron rispetto al placebo) sono stati iniezione reazione al sito, linfopenia , sintomi simil-influenzali, leucopenia mialgia, neutropenia, aumento degli enzimi epatici, mal di testa, ipertonia, dolore, eruzioni cutanee, insonnia, dolore addominale e astenia. Le reazioni più frequentemente segnalate avverse con conseguente intervento clinico (ad esempio, l'interruzione del Betaseron, aggiustamento del dosaggio, o la necessità di farmaci concomitanti per il trattamento di un sintomo reazione avversa) sono stati la depressione, simil-influenzali complesso di sintomi, reazioni al sito di iniezione, leucopenia, aumento degli enzimi epatici, astenia, ipertonia, e miastenia. La tabella 2 elenca le reazioni avverse e anomalie di laboratorio che si sono verificati tra i pazienti trattati con 0,25 mg di Betaseron ogni altro giorno per iniezione sottocutanea negli studi controllati con placebo (studio 1-4) con un'incidenza che era almeno 2% in più di quella osservata nei pazienti trattati con placebo [vedi studi clinici (14)]. Tabella 2: reazioni avverse e di laboratorio Anomalie in pazienti con SM in Pooled Studi 1, 2, 3, e 4 * "Reazione al sito di iniezione" comprende tutte le reazioni avverse che si verificano al sito di iniezione (ad eccezione di necrosi al sito di iniezione), vale a dire, i seguenti termini: reazione al sito di iniezione, emorragia nel sito di iniezione, ipersensibilità nel sito di iniezione, infiammazione al sito di iniezione, di massa al sito di iniezione, iniezione dolore al sito, al sito di iniezione edema e atrofia sito di iniezione. &pugnale; "Sintomo simil-influenzali (complesso)" denota sindrome influenzale e / o di una combinazione di almeno due reazioni avverse da febbre, brividi, mialgia, malessere, sudorazione. Patologie del sistema emolinfopoietico Oltre alle reazioni avverse riportate nella Tabella 2. le seguenti reazioni avverse si sono verificati più frequentemente in Betaseron rispetto al placebo, ma con una differenza inferiore al 2%: alopecia, ansia, artralgia, costipazione, diarrea, vertigini, dispepsia, dismenorrea, gamba crampi, menorragia, miastenia, nausea, nervosismo, palpitazioni, disturbi vascolari periferici, disturbi prostatica, tachicardia, frequenza urinaria, vasodilatazione, e aumento di peso. Nei quattro studi clinici (Studi 1, 2, 3, e 4), leucopenia è stata riportata nel 18% e il 6% dei pazienti nel Betaseron - e gruppi trattati con placebo, rispettivamente. Nessun paziente sono stati ritirati o la dose ridotta per la neutropenia in studio 1. Il tre per cento (3%) dei pazienti in studi 2 e 3 sperimentato leucopenia ed erano dose ridotta. Altre anomalie inclusi aumento di SGPT a più di cinque volte il valore basale (12%), e l'aumento di SGOT a più di cinque volte il valore basale (4%). Nello Studio 1, due pazienti sono stati dosi ridotte di aumento degli enzimi epatici; uno continuavano il trattamento e una è stata infine ritirata. In studi 2 e 3, l'1,5% dei pazienti sono stati Betaseron dose ridotta o il trattamento interrotto per un aumento degli enzimi epatici. Nello studio 4, 1,7% dei pazienti sono stati ritirati dal trattamento a causa di aumento degli enzimi epatici, due di loro, dopo una riduzione della dose. In studi 1-4, nove (0,6%) pazienti sono stati ritirati dal trattamento con Betaseron per qualsiasi anormalità di laboratorio, tra cui quattro (0,3%) pazienti dopo riduzione della dose. immunogenicità Come con tutte le proteine terapeutiche, vi è un potenziale di immunogenicità. I campioni di siero sono stati monitorati per lo sviluppo di anticorpi contro Betaseron durante lo studio 1. Nei pazienti trattati con 0,25 mg a giorni alterni 56/124 (45%) sono stati trovati ad avere attività neutralizzante siero a uno o più dei punti di tempo testati. Nello studio 4, l'attività neutralizzante è stata misurata ogni 6 mesi e alla fine dello studio. Al visite individuali dall'inizio della terapia, l'attività è stata osservata nel 17% fino al 25% dei pazienti trattati con Betaseron. Tale attività neutralizzante è stata misurata almeno una volta in 75 (30%) di 251 pazienti Betaseron che hanno fornito campioni durante la fase di trattamento; di questi, 17 (23%) convertito allo stato negativo successivamente nello studio. Sulla base di tutte le prove disponibili, il rapporto tra formazione di anticorpi e sicurezza clinica o efficacia non è nota. Questi dati riflettono la percentuale di pazienti i cui risultati di prova sono stati considerati positivi per gli anticorpi anti Betaseron utilizzando un saggio di neutralizzazione biologico che misura la capacità di sieri immuni per inibire la produzione della proteina interferone-inducibile, MxA. saggi di neutralizzazione sono altamente dipendenti dalla sensibilità e specificità del test. Inoltre, l'incidenza osservata di attività neutralizzante in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, farmaci concomitanti, e malattia di base. Per queste ragioni, il confronto con l'incidenza degli anticorpi per Betaseron con l'incidenza di anticorpi verso altri prodotti potrebbe essere fuorviante. Reazioni anafilattiche sono state segnalate con l'uso di Betaseron [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Betaseron. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia, trombocitopenia Patologie endocrine: ipotiroidismo, ipertiroidismo, disfunzioni della tiroide Disturbi del metabolismo e della nutrizione: trigliceridi maggiore, anoressia, Peso diminuzione, aumento di peso Disturbi psichiatrici: ansia, confusione, labilità emotiva Disturbi del sistema nervoso: convulsioni, capogiri, sintomi psicotici Patologie cardiache: Cardiomiopatia, palpitazioni, tachicardia Patologie vascolari: vasodilatazione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmo Disturbi gastrointestinali: diarrea, nausea, pancreatite, vomito Patologie epatobiliari: epatite, Gamma GT aumento Cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, prurito, scolorimento cutaneo, orticaria Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia dell'apparato riproduttivo e disturbi del seno: Menorragia Patologie sistemiche e condizioni del sito di somministrazione: s Fatal capillare sindrome da perdita di 1 1 La somministrazione di citochine a pazienti con gammopatia monoclonale preesistente è stata associata con lo sviluppo di questa sindrome. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria C: Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in stato di gravidanza; tuttavia, aborti spontanei durante il trattamento sono stati riportati in quattro pazienti che partecipano alla sperimentazione clinica Betaseron SMRR. Betaseron deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Quando Betaseron (a dosi variabili 0,028-0,42 mg / kg / die) è stato somministrato a scimmie rhesus in stato di gravidanza durante tutto il periodo dell'organogenesi (giorno di gestazione da 20 a 70), è stato osservato un effetto abortivo dose-dipendente. La bassa dose-effetto è di circa 3 volte la dose raccomandata di 0,25 mg su una superficie corporea (mg / m2) base. Una dose senza effetto per tossicità sullo sviluppo embrio-fetale nelle scimmie rhesus non è stata stabilita. Le madri che allattano Non è noto se Betaseron sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano ea causa del rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati da Betaseron, una decisione dovrebbe essere fatto per uno infermieristico interrompere o sospendere il farmaco, tenendo in considerazione l'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico Sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Gli studi clinici di Betaseron non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età superiore a 65 anni per determinare se essi rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Betaseron Descrizione Betaseron (interferone beta-1b) è un prodotto purificato, sterile, liofilizzata proteina prodotta con tecniche di DNA ricombinante. L'interferone beta-1b è prodotto dalla fermentazione batterica di un ceppo di Escherichia coli che porta un plasmide geneticamente contenente il gene per betaser17 dell'interferone umano. Il gene nativo è stato ottenuto da fibroblasti umani e alterata in modo che sostituisce serina per il residuo di cisteina trovata alla posizione 17. Interferone beta-1b di 165 aminoacidi e un peso molecolare di circa 18.500 daltons. Non include le catene laterali di carboidrati presenti nel materiale naturale. L'attività specifica di Betaseron è di circa 32 milioni di unità internazionali (UI) / mg interferone beta-1b. Ogni flaconcino contiene 0,3 mg di interferone beta-1b. L'unità di misura è derivato confrontando l'attività antivirale del prodotto norma di riferimento World Health Organization (WHO) ricombinante interferone beta umana. Mannitolo, USP e albumina (umano), USP (15 mg ogni / fiala) vengono aggiunti come stabilizzatori. Liofilizzato Betaseron è uno sterile, di colore bianco polvere biancastra, per iniezione sottocutanea, dopo ricostituzione con il diluente fornito (cloruro di sodio, 0,54% Solution). Albumina (umano) USP e mannitolo, USP (15 mg ogni / fiala) vengono aggiunti come stabilizzatori. Betaseron - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Il meccanismo di azione di Betaseron (interferone beta-1b) in pazienti con sclerosi multipla è sconosciuta. farmacodinamica Gli interferoni (IFN) sono una famiglia di proteine naturali, prodotte dalle cellule eucariote in risposta all'infezione virale e altri agenti biologici. sono stati definiti tre tipi principali di interferoni: tipo 1 (IFN-alfa, beta, epsilon, kappa e omega), di tipo II (IFN & ndash; gamma) e di tipo III (IFN-lambda). Interferone-beta è un membro del tipo I sottoinsieme di interferoni. Gli interferoni di tipo I hanno considerevolmente sovrapposizione, ma anche attività biologiche distinte. I bioattività di tutti IFNs, tra IFN-beta, sono indotti tramite il loro legame a specifici recettori sulle membrane delle cellule umane. Le differenze nel bioattività indotte dalle tre principali sottotipi di IFN probabilmente riflettono differenze nelle vie di trasduzione del segnale indotte da segnalazione attraverso i loro recettori cognate. Interferone beta-1b recettore legame induce l'espressione di proteine che sono responsabili per la bioattività pleiotropici di interferone beta-1b. Un certo numero di queste proteine (tra cui neopterina, & beta; 2-microglobulina, la proteina MxA, e IL-10) sono stati misurati in frazioni di sangue di pazienti trattati con Betaseron e volontari sani Betaseron-trattati. effetti immunomodulatori di interferone beta-1b includono il potenziamento delle attività delle cellule T suppressor, riduzione della produzione di citochine pro-infiammatorie, down-regulation di presentazione dell'antigene, e l'inibizione del traffico dei linfociti nel sistema nervoso centrale. Non è noto se questi effetti giocano un ruolo importante nella attività clinica osservata di Betaseron nella sclerosi multipla (SM). farmacocinetica Perché concentrazioni sieriche di interferone beta-1b sono bassi o non rilevabili dopo somministrazione sottocutanea di 0,25 mg o meno di Betaseron, informazioni di farmacocinetica in pazienti con SM che riceve la dose raccomandata di Betaseron non è disponibile. A seguito di amministrazioni sottocutanee giornaliere singole e multiple di 0,5 mg Betaseron a volontari sani (n = 12), l'interferone beta-1b concentrazioni sieriche erano generalmente inferiore a 100 IU / mL. siero interferone beta-1b concentrazioni di picco si è verificato tra uno a otto ore, con una concentrazione sierica interferone picco media di 40 IU / mL. Biodisponibilità, base a una dose totale di 0,5 mg Betaseron somministrare in due iniezioni sottocutanee in siti diversi, era approssimativamente del 50%. Dopo somministrazione endovenosa di Betaseron (0,006 mg a 2 mg), profili farmacocinetici simili sono stati ottenuti da volontari sani (n = 12) e da pazienti con malattie diverse MS (N = 142). Nei pazienti trattati con dosi singole per via endovenosa fino a 2 mg, aumenti delle concentrazioni sieriche erano proporzionali alla dose. I valori medi di clearance sierica variava da 9,4 mL / min & bull; kg-1-28,9 mL / min & bull; kg-1 ed erano indipendente dalla dose. I valori medi di emivita di eliminazione terminale variava da 8 minuti a 4,3 ore e la media del volume di stato stazionario di valori di distribuzione variava da 0,25 L / kg a 2,88 L / kg. Tre volte a settimana di somministrazione endovenosa per due settimane ha provocato nessun accumulo di interferone beta-1b nel siero dei pazienti. I parametri farmacocinetici dopo dosi endovenose singole e multiple di Betaseron erano comparabili. A seguito di ogni altro giorno somministrazione sottocutanea di 0,25 mg Betaseron in volontari sani, i livelli biologici marcatori di risposta (neopterina, & beta; 2- microglobulina, la proteina MxA, e la citochina immunosoppressiva, IL-10) è aumentata significativamente al di sopra della linea di base di sei-dodici ore dopo la prima Dose Betaseron. Biologic livelli dei marker di risposta ha raggiunto un picco tra i 40 e 124 ore e sono rimasti elevati al di sopra della linea di base durante lo studio di sette giorni (168 ore). La relazione tra i livelli di interferone beta-1b siero o indotti livelli dei marker di risposta biologica e gli effetti clinici di interferone beta-1b nella sclerosi multipla non è noto. Studi di interazione farmacologica Non ci sono studi formali di interazione farmacologica sono stati condotti con Betaseron. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Betaseron non è stato testato per il suo potenziale cancerogeno negli animali. Betaseron non è risultato genotossico nel test batterico di Ames in vitro o cromosomica test in vitro di aberrazione nei linfociti del sangue periferico umano. trattamento Betaseron di BALBc - topo 3T3 non ha comportato un aumento della frequenza di trasformazione in un modello in vitro di trasformazione tumorale. Compromissione della fertilità La somministrazione di Betaseron (dosi fino a 0,33 mg / kg / die) al ciclismo normalmente scimmie rhesus femmina non ha avuto effetti negativi evidenti su entrambi durata del ciclo mestruale o profili ormonali associati (progesterone ed estradiolo), quando somministrati nell'arco di tre cicli mestruali consecutivi. La dose massima testata è di circa 30 volte la dose raccomandata di 0,25 mg su una superficie corporea (mg / m2) base. Il potenziale per altri effetti sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva non è stato valutato. Studi clinici Gli effetti clinici di Betaseron sono stati studiati in quattro, multicentrico, in doppio cieco, studi randomizzati controllati con placebo in pazienti con sclerosi multipla (Studi 1, 2, 3, e 4). I pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente L'efficacia di Betaseron in recidivante-remittente (RRMS) è stata valutata in un parallelo controllato con placebo studio clinico in doppio cieco, multiclinic, randomizzato, di durata di due anni (Studio 1). Lo studio ha arruolato pazienti affetti da SM, di età compresa tra 18 a 50, che erano ambulatoriale [Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) di & le; 5.5 & ndash; punteggio 5.5 è ambulatoriale per 100 metri, la disabilità preclude piena attività quotidiane], esposto un decorso clinico recidivante-remittente, ha incontrato Poser & rsquo; s criteri per clinicamente definita e / o di laboratorio sostenute definita MS e aveva sperimentato almeno due esacerbazioni oltre due anni precedenti la prova senza esacerbazione nel mese precedente. Il punteggio EDSS è un metodo per quantificare la disabilità nei pazienti con sclerosi multipla e varia da 0 (esame neurologico normale) a 10 (morte per MS). I pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia immunosoppressiva sono stati esclusi. Una riacutizzazione è stata definita come la comparsa di una nuova clinica segno / sintomo o il peggioramento clinico di una precedente segno / sintomo (uno che era stato stabile per almeno 30 giorni) che persiste per almeno 24 ore. I pazienti selezionati per lo studio sono stati randomizzati al trattamento con placebo (N = 123), 0,05 mg di Betaseron (N = 125), o 0,25 mg di Betaseron (N = 124) auto-somministrato per via sottocutanea a giorni alterni. Esito sulla base dei pazienti randomizzati 372 è stata valutata dopo due anni. I pazienti che hanno richiesto più di tre cicli di 28 giorni di corticosteroidi sono stati rimossi dallo studio. analgesici minori (paracetamolo, codeina), antidepressivi e baclofene per via orale sono stati autorizzati ad libitum, ma cronica fans (FANS) uso non era consentito. Le misure di outcome protocollo definito primari erano 1) frequenza delle riacutizzazioni per paziente e 2) percentuale di pazienti liberi riacutizzazione. Un certo numero di imaging clinico e magnetico secondario risonanza misure (MRI) è stato anche impiegato. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a risonanza magnetica per immagini T2 annuale e un sottogruppo di 52 pazienti in un sito ha avuto risonanze magnetiche eseguite ogni sei settimane per la valutazione delle lesioni nuove o in espansione. I risultati dello studio sono riportati in Tabella 3. Tabella 3: due anni RRMS Risultati dello studio di primaria ei risultati clinici secondari (Studio 1) Dei 372 RRMS pazienti randomizzati, 72 (19%) non è riuscito a completare due anni sui loro trattamenti assegnati. Nel corso del periodo di due anni nello Studio 1, ci sono stati 25 ricoveri MS-correlate nel gruppo Betaseron trattato con 0,25 mg rispetto a 48 ospedalizzazioni nel gruppo placebo. In confronto, ricoveri non-MS sono stati equamente distribuiti tra i gruppi, con 16 nel gruppo Betaseron 0,25 mg e 15 nel gruppo placebo. Il numero medio di giorni di uso di steroidi MS-correlate era di 41 giorni nel gruppo Betaseron 0,25 mg e 55 giorni nel gruppo placebo (p = 0,004). dati MRI sono stati analizzati anche per i pazienti in questo studio. Una distribuzione di frequenza delle variazioni percentuali osservati nella zona MRI al termine di due anni è stata ottenuta raggruppando le percentuali in intervalli successivi di uguale larghezza. La figura 1 mostra un istogramma delle proporzioni di pazienti, che caddero in ciascuno di questi intervalli. La variazione percentuale mediana nella zona risonanza magnetica per il gruppo 0,25 mg è stata -1,1%, che era significativamente inferiore rispetto al 16,5% osservato per il gruppo placebo (p = 0,0001). Figura 1. Distribuzione delle variazioni nel MRI Area in pazienti con SMRR nello studio 1 In una valutazione di frequenti scansioni MRI (ogni sei settimane) su 52 pazienti in un sito nello Studio 1, la percentuale di scansioni con lesioni nuove o in espansione è stata del 29% nel gruppo placebo e del 6% nel gruppo di trattamento 0,25 mg (p = 0,006). L'esatta relazione tra risultati della risonanza magnetica e lo stato clinico dei pazienti è sconosciuto. Cambiamenti nella zona della lesione spesso non sono correlati con i cambiamenti nella progressione della disabilità. Il significato prognostico dei risultati della risonanza magnetica in questo studio non è stato valutato. I pazienti affetti da Sclerosi multipla secondaria progressiva Gli studi 2 e 3 erano multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllati con placebo condotti per valutare l'effetto di Betaseron nei pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva (SMSP). Studio 2 è stato condotto in Europa e lo studio 3 è stato condotto in Nord America. Entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti con clinicamente definita o di laboratorio supportato MS nella fase secondaria progressiva, e che aveva evidenza di progressione della disabilità (sia Studio 2 e 3) o due recidive (Studio 2 solo) entro i due anni precedenti. Baseline Kurtzke ampliato Disability Status Scale (EDSS) realizza variava 3,0-6,5. Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Come dotazione Non congelare. Informazioni per il paziente Counseling Istruzioni per l'uso Ci possono essere nuove informazioni. &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &Toro; &copia; &Toro;
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